Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów przez selektywne hamowanie aktywacji komórek T za pomocą białka fuzyjnego CTLA4Ig ad

Te komórki prezentujące antygen są aktywowane i eksprymują zarówno MHC klasy II, jak i cząsteczki kostymulujące, takie jak CD80 (B7-1) i CD86 (B7-2) .13-17 Te obserwacje sugerują, że maziówkowe komórki T, makrofagi, komórki dendrytyczne i B komórki mogą odgrywać bezpośrednią rolę w procesie chorobowym. Komórki T wymagają co najmniej dwóch sygnałów do pełnej aktywacji.18,19 Sygnał jest specyficzny dla antygenu i jest dostarczany przez sprzężenie receptora komórek T z kompleksem peptydu MHC na komórce prezentującej antygen. Sygnał 2 jest dostarczany przez wiązanie receptora kostymulującego na komórkach T z ligandem w komórce prezentującej antygen. Kluczowy sygnał kostymulujący zapewnia interakcja CD28 na komórkach T z CD80 lub CD86 na komórkach prezentujących antygen.20-22 W obecności optymalnego sygnału receptora komórek T i CD28, komórki T proliferują i produkują cytokiny, które mogą aktywować inne komórki zapalne, takie jak makrofagi. Tylko z sygnałem receptora komórek T i bez sygnału CD28 aktywacja limfocytów T nie jest optymalna, a komórki T mogą słabo reagować na optymalną późniejszą stymulację, lub mogą być poddane apoptozie.
Cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA4) ulega ekspresji na powierzchni limfocytów T kilka godzin lub dni po ich aktywacji. CTLA4 jest receptorem o wysokiej zachłanności zarówno dla CD80 jak i dla CD86, wiążącym się w przybliżeniu 500 do 2500 razy tak aktywnie dla tych ligandów, jak dla CD28.23-25 CTLA4Ig jest skonstruowany przez genetyczną fuzję zewnętrznej domeny ludzkiego CTLA4 z regionem stałym łańcucha ciężkiego. ludzkiej IgG1. CTLA4Ig wiąże zarówno CD80, jak i CD86 z komórkami prezentującymi antygen, tym samym zapobiegając angażowaniu tych cząsteczek CD28 w limfocyty T. Blokując sprzęganie CD28, CTLA4Ig zapobiega dostarczaniu drugiego kostymulującego sygnału, który jest wymagany do optymalnej aktywacji komórek T. Zablokowanie drugiego sygnału jest nową koncepcją terapeutyczną. Badania przedkliniczne wykazały skuteczność CTLA4Ig w wielu modelach zwierzęcych choroby autoimmunologicznej26, 27 i odrzuceniu aloprzeszczepu.28
W trzymiesięcznym badaniu pilotażowym, w którym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów podawano 0,5, 2 lub 10 mg CTLA4Ig na kilogram masy ciała w monoterapii w dniach 1, 15, 29 i 57, 53 procent pacjentów, którzy otrzymali dawkę 10 mg na kilogram poprawił się o 20% (odpowiedź ACR 20) po 85 dniach, a 16% miało 50% poprawę (odpowiedź ACR 50), zgodnie z kryteriami ACR. 29 Tutaj przedstawiamy wyniki sześciu -miesięczne, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie skuteczności leczenia CTLA4Ig u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi na metotreksat.
Metody
Pacjenci
Populacja badana składała się z pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, którzy spełniali kryteria ACR w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i byli w klasie czynnościowej I, II lub III.30 Wymagania wstępne obejmowały chorobę aktywną, charakteryzującą się 10 lub więcej obrzękniętymi stawami, 12 lub więcej czułe stawy, a poziomy białka C-reaktywnego co najmniej mg na decylitr (górna granica normalnego zakresu, 0,4). Pacjenci musieli być leczeni metotreksatem (10 do 30 mg raz na tydzień) przez co najmniej 6 miesięcy i otrzymywali stabilną dawkę przez 28 dni przed rejestracją
[więcej w: olx ozorków, medyk rzeszów rejestracja, lekarz medycyny pracy warszawa cena ]
[podobne: myconolak cena, olx ozorków, rezonans magnetyczny kręgosłupa cena ]